2022年開年的《science》雜志，以封面文章的形式刊載了一篇基于mRNA技術而實現CAR-T細胞技術的突破性研究：美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究團隊利用一次mRNA注射，在患心衰的小鼠體內實現CAR-T治療，成功修復了小鼠心臟的功能。

這不由讓我們再次驚嘆，因為新冠肺炎而聲名大噪的mRNA技術，在其他疾病領域的應用也不容小覷，如對腫瘤、心臟病、罕見病、自身免疫性疾病等的治療前景同樣值得期待。

mRNA技術的應用，目前最大的焦點主要集中在腫瘤和傳染病兩個領域。當前，惡性腫瘤仍是威脅全球健康的“頭號殺手”。2021年12月，著名腫瘤學術期刊《JAMA Oncology》發表的最新全球癌癥地圖顯示， 2010—2019年，全球204個國家/地區中，新發癌癥病例從1870萬人增加到2360萬人，增加了26.3%；癌癥死亡病例數從829萬人增加到1000萬人，增加了20.9%。癌癥死亡數占總死亡數的比例也有所增加，從2010年的15.7%上升到2019年的17.7%。

在攻克腫瘤這一世界難題的探索中，自然少不了mRNA技術的身影，它很早就被科研人員用于腫瘤治療。

早在新冠肺炎疫情爆發之前，基于mRNA技術的腫瘤制劑研發管線就堪稱“火爆”，適應癥涵蓋黑色素瘤、前列腺癌、結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。mRNA腫瘤藥物通過使體內樹突狀細胞（DC）等產生腫瘤特異性抗原，從而激活抗原特異性T細胞，特異性殺傷腫瘤細胞。可包含多種新抗原；具有免疫刺激劑作用，可與定制的免疫刺激劑聯合使用；研發效率高，可個體化定制，實現精準治療……這些優勢使其較傳統的抗腫瘤治療更受青睞。如被美國食品藥品管理局（FDA）授予快速通道資格的BioNTech公司的BNT111，是一個通過FixVac平臺研發的即用型治療性mRNA癌癥疫苗。該平臺利用mRNA表達在多種腫瘤中共有的抗原，靶向抗體呈遞細胞，激活抗原特異性T細胞反應。BNT111能夠編碼4種在90%以上黑色素瘤患者中表達的腫瘤相關抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE），通過與PD-1抑制劑聯用，防止T細胞耗竭，提高晚期黑色素瘤患者的預后。

mRNA技術一戰成名則是在傳染病領域，用于新冠肺炎的mRNA疫苗最早實現商業化應用于臨床，后來居上且前景可期。相較于其他疫苗在研發速度、預防效果、安全性等方面的優勢，用于預防新冠肺炎、流感、狂犬病、艾滋病、寨卡病毒病等疾病的mRNA疫苗研發也相當火爆，目前全球在研數超過180個。

但除了mRNA新冠疫苗外，其他傳染病疫苗還并未上市。

先讓我們回顧一下mRNA療法對世紀疫情新冠肺炎的不俗實力。

目前，全球已上市兩種mRNA新冠疫苗，分別是 Moderna 公司開發的mRNA-1273和輝瑞/BioNTech公司開發的BNT162b2。在臨床試驗中，這兩種疫苗在預防癥狀性感染方面的效果均達到90%以上。雖然隨著Delta和Omicron突變株的出現，突破性感染有所增加，但對預防住院和死亡仍相當有效。今年5月初，科學醫療保健組織 Optum Labs 的研究人員也在《Nature Communications》 期刊上報告，他們對美國近400萬接種兩劑 mRNA-1273 或 BNT162b2 疫苗的個體進行回訪研究，發現這兩種疫苗在完全接種后 90 天內防重癥（住院、ICU或死亡）方面非常有效。而與此同時的2022年5月初，世界衛生組織（WHO）發布的最新全球新冠相關死亡人數據顯示，2020年和2021年全球因新冠導致的直接和間接死亡人數約為1500萬人。如果沒有mRNA新冠疫苗在內的疫苗防護，其后果或將更為嚴重。

再讓我們將目光轉向每年在全球可導致300萬—500萬重癥病例、29萬—65萬人死亡的流感，疫苗接種仍是其有效的預防手段。但傳統的流感疫苗是基于雞蛋而制成的滅活病毒流感疫苗，生產時間長，純化困難。而體外轉錄合成的mRNA則可以避免這一不足，在出現全新流感毒株時還能快速生產。輝瑞、賽諾菲、BioNTech、Moderna公司等有實力的疫苗生產企業都在開發mRNA流感疫苗的賽道之上競速，不少候選物在早期臨床研究中表現出良好的安全性，且能激發強力免疫反應。

而針對諸如心血管疾病等常見慢性病，mRNA療法也令人鼓舞。開篇提到的賓夕法尼亞大學的研究結果顯示，短短幾天時間里，mRNA 誘導重編程了大量的 CAR-T 細胞，導致小鼠心臟纖維化顯著減少，恢復了心臟的正常大小和功能。

更早在2013年，Moderna公司的研究人員在《Nature Biotechnology》上報告稱，心肌內注射編碼人血管內皮生長因子-A的mRNA，可使心肌梗死小鼠模型中內源性心臟祖細胞的擴增。

2021年11月，Moderna公司與阿斯利康公司公布的合作研發的mRNA療法AZD8601治療心力衰竭的Ⅱa期臨床試驗結果亦表明，在曾接受過冠狀動脈搭橋（CABG）手術的穩定型冠狀動脈疾病和左心室射血分數（LVEF）中度降低人群中，試驗達到安全性和耐受性主要終點，且沒有發生死亡或治療相關嚴重不良事件。

此外，科研人員利用mRNA來治療囊性纖維化、罕見病等的研究也在進行之中。如Moderna公司治療甲基丙二酸血癥的mRNA-3704和Translate Bio公司治療囊性纖維化的MRT-5005等，都處于臨床試驗階段。

誠然，mRNA療法對多種疾病潛力巨大，有望成為治療遺傳病、癌癥、傳染病及其他疾病的強效療法，但任何一種技術的應用都是一條漫漫長路，mRNA并不是一個容易開發的靶點，打通防治可及性的“最后一公里”，仍須掃清多個障礙！