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科普園地|mRNA藥物研究要跨越哪些檻兒?

作者 啟辰生 發(fā)布于 2023-07-06
分類:科普園地

信使RNA(mRNA)是生命的關(guān)鍵分子。理論上,它可以編碼任何人類所需的蛋白質(zhì),因此可以探索治療幾乎所有基于蛋白質(zhì)的疾病,被稱為“萬能鑰匙”。但是,mRNA藥物研發(fā)并非一帆風(fēng)順:1961年mRNA首次被科研人員發(fā)現(xiàn),1990年美國威斯康星大學(xué)的Jon Wolff實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA注射入小鼠體內(nèi)后產(chǎn)生免疫反應(yīng),直到新冠肺炎疫情爆發(fā),mRNA技術(shù)才首次應(yīng)用于人體——2020年12月,全球首個mRNA疫苗BNT162b2在英國獲得緊急使用授權(quán),2021年8月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn),用于新冠肺炎的預(yù)防。

從動物實(shí)驗(yàn)到應(yīng)用于人體,潛力巨大的mRNA藥物走走停停,是什么原因阻礙了它前進(jìn)的腳步,歷經(jīng)整整半個世紀(jì)才來到了我們面前?

mRNA分子量大,帶負(fù)電荷,不能自由通過生物膜;易被血漿和組織中RNase酶降解,被肝腎快速清除和被免疫系統(tǒng)識別,體內(nèi)半衰期短;進(jìn)入細(xì)胞后“卡”在內(nèi)吞體中,無法發(fā)揮正常功能……這些人體的一道道“馬奇諾防線”,橫亙在mRNA藥物研發(fā)的征途上。歸納來說,mRNA藥物的瓶頸和難點(diǎn)主要聚焦在兩個方面:一是如何避免mRNA進(jìn)入人體后被清除和降解,二是如何增強(qiáng)藥物的跨膜能力和精準(zhǔn)靶向能力。

解決mRNA的不穩(wěn)定性是mRNA藥物的首要障礙。通過對mRNA進(jìn)行化學(xué)修飾,調(diào)節(jié)與mRNA翻譯和新陳代謝有關(guān)的結(jié)構(gòu)元件,可以“騙過”機(jī)體的防御系統(tǒng),延長外源mRNA的活性。采取核苷酸化學(xué)修飾的策略,包括修改5'-帽、多聚腺苷酸(A)尾部、5'-和3'-UTR以及編碼區(qū)域,可以提高mRNA分子的穩(wěn)定性,防止其降解。

外源mRNA須穿透脂質(zhì)膜的屏障,才能到達(dá)細(xì)胞質(zhì),并翻譯成功能蛋白。如何使修飾后的mRNA進(jìn)入到機(jī)體特定的細(xì)胞和組織之中,這是遞送系統(tǒng)要解決的難題。目前通常是將mRNA放入穩(wěn)定的小脂質(zhì)球中,包括脂質(zhì)體復(fù)合物(LP)、脂質(zhì)體聚合物(LPR)、脂質(zhì)體納米粒(LNP)、陽離子納米乳(CNE)等,以達(dá)到高效的體內(nèi)mRNA遞送,這對實(shí)現(xiàn)治療相關(guān)性至關(guān)重要。

精感石沒羽,豈云憚險艱。字面上看起來異常簡單的“合成”和“遞送”幾個字,殊不知科研人員為此付出了多少汗水和努力!每一份探索都值得尊重,每一個創(chuàng)新都值得喝彩!

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